市值超1億美元個股中，漲幅超20%的共有22家，排名前五的公司中，Acura Pharmaceut與Geron Corp是兩家醫(yī)藥公司，上周分別上漲82.52%與44.34%，暴漲原因都與各自新藥有關，排名漲幅第三的Uni-Pixel是一家互聯網軟
相關公司股票走勢

據上海證券報報道，在小盤股異動中，有一條值得注意的信息。最新一期的美國《新英格蘭醫(yī)學雜志》封面論文主題是基因芯片，該文介紹了染色體檢查與基因芯片用于孕婦產前診斷的比較。這項由美國國家衛(wèi)生研究院主導的研究計劃統(tǒng)計了4406名孕婦，調查顯示，其中755名孕婦在染色體檢查一切正常的情況下擁有基因結構異常風險，其中45人最后確診胎兒異常臨床反應，換言之，基因芯片檢查能比傳統(tǒng)染色體檢查多查出6%的胎兒異常，例如對于第一或第二孕期唐氏綜合癥篩檢異常，基因芯片檢查有1.6%的概率能發(fā)現染色體微缺失，這一數字對于醫(yī)學界而言并不小。

受此研究結果提振，主營基因芯片臨床研究的CombiMatrix從12月6日起直線上升，上周一股價更是一度暴漲336.6%。該股2002年底在納斯達克掛牌時曾被譽為生物科技第一股，股價高達326美元。在本次暴漲前，填權后股價十年內已縮水97%，市值僅剩200多萬美元，公司股價在過去一年多的時間一直僅有1.5美金左右。隨著本次上漲，CombiMatrix的股價達到了6.6美元，重新為投資者所關注。

同樣受此研究結果提振，港股中擁有基因芯片概念的銘源醫(yī)療上周漲約17%。A股公司中，星湖科技參股的上海博星基因芯片公司是國內該領域龍頭，中新藥業(yè)也參股了天津生物芯片技術公司。

基因芯片(gene chip)的原型是80年代中期提出的。基因芯片的測序原理是雜交測序方法，即通過與一組已知序列的核酸探針雜交進行核酸序列測定的方法，可以用圖11-5-1來說明。在一塊基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探針。當溶液中帶有熒光標記的核酸序列TATGCAATCTAG，與基因芯片上對應位置的核酸探針產生互補匹配時，通過確定熒光強度最強的探針位置，獲得一組序列完全互補的探針序列。據此可重組出靶核酸的序列。

基因芯片又稱為DNA微陣列(DNA microarray)，可分為三種主要類型：1）固定在聚合物基片（尼龍膜，硝酸纖維膜等）表面上的核酸探針或cDNA片段，通常用同位素標記的靶基因與其雜交，通過放射顯影技術進行檢測。這種方法的優(yōu)點是所需檢測設備與目前分子生物學所用的放射顯影技術相一致,相對比較成熟。但芯片上探針密度不高，樣品和試劑的需求量大，定量檢測存在較多問題。2）用點樣法固定在玻璃板上的DNA探針陣列，通過與熒光標記的靶基因雜交進行檢測。這種方法點陣密度可有較大的提高，各個探針在表面上的結合量也比較一致，但在標準化和批量化生產方面仍有不易克服的困難。3）在玻璃等硬質表面上直接合成的寡核苷酸探針陣列,與熒光標記的靶基因雜交進行檢測。該方法把微電子光刻技術與DNA化學合成技術相結合，可以使基因芯片的探針密度大大提高，減少試劑的用量，實現標準化和批量化大規(guī)模生產，有著十分重要的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

基因芯片原型

它是在基因探針的基礎上研制出的，所謂基因探針只是一段人工合成的堿基序列，在探針上連接一些可檢測的物質，根據堿基互補的原理，利用基因探針到基因混合物中識別特定基因。它將大量探針分子固定于支持物上，然后與標記的樣品進行雜交，通過檢測雜交信號的強度及分布來進行分析。基因芯片通過應用平面微細加工技術和超分子自組裝技術，把大量分子檢測單元集成在一個微小的固體基片表面，可同時對大量的核酸和蛋白質等生物分子實現高效、快速、低成本的檢測和分析。

由于尚未形成主流技術，生物芯片的形式非常多，以基質材料分，有尼龍膜、玻璃片、塑料、硅膠晶片、微型磁珠等；以所檢測的生物信號種類分，有核酸、蛋白質、生物組織碎片甚至完整的活細胞；按工作原理分類，有雜交型、合成型、連接型、親和識別型等。由于生物芯片概念是隨著人類基因組的發(fā)展一起建立起來的，所以至今為止生物信號平行分析最成功的形式是以一種尼龍膜為基質的“cDNA陣列”，用于檢測生物樣品中基因表達譜的改變。

基因芯片技術簡介和應用展望

基因芯片（Gene Chip）通常指DNA芯片，其基本原理是將指大量寡核苷酸分子固定于支持物上，然后與標記的樣品進行雜交，通過檢測雜交信號的強弱進而判斷樣品中靶分子的數量�；�因芯片的概念現已泛化到生物芯片（biochip）、微陣列（Microarray）、DNA芯片（DNA chip），甚至蛋白芯片。基因芯片集成了探針固相原位合成技術、照相平板印刷技術、高分子合成技術、精密控制技術和激光共聚焦顯微技術，使得合成、固定高密度的數以萬計的探針分子以及對雜交信號進行實時、靈敏、準確的檢測分析變得切實可行�；�因芯片技術在分子生物學研究領域、醫(yī)學臨床檢驗領域、生物制藥領域和環(huán)境醫(yī)學領域顯示出了強大的生命力，其中關鍵就是基因芯片具有微型化、集約化和標準化的特點，從而有可能實現“將整個實驗室縮微到一片芯片上”的愿望�；�因芯片在國內外已形成研究與開發(fā)的熱潮，許多科學家和企業(yè)家將基因芯片同當年的PCR相提并論，認為它將帶來巨大的技術、社會和經濟效益，正如電子管電路向晶體管電路和集成電路發(fā)展是所經歷的那樣，核酸雜交技術的集成化也已經和正在使分子生物學技術發(fā)生著一場革命。

基因芯片的種類

基因芯片產生的基礎則是分子生物學、微電子技術、高分子化學合成技術、激光技術和計算機科學的發(fā)展及其有機結合。根據基因芯片制造過程中主要技術的區(qū)別，下面主要介紹四類基因芯片。

一、光引導原位合成技術生產寡聚核苷酸微陣列

開發(fā)并掌握這一技術的是Affymetrix公司，Affymetrix采用了照相平板印刷技術技術結合光引導原位寡聚核苷酸合成技術制作DNA芯片，生產過程同電子芯片的生產過程十分相似。采用這種技術生產的基因芯片可以達到1×106/cm2的微探針排列密度，能夠在一片1厘米多（財苑）見方的片基上排列幾百萬個寡聚核苷酸探針。

原位合成法主要為光引導聚合技術（Light-directed synthesis），它不僅可用于寡聚核苷酸的合成，也可用于合成寡肽分子。光引導聚合技術是照相平板印刷技術（photolithography）與傳統(tǒng)的核酸、多肽固相合成技術相結合的產物。半導體技術中曾使用照相平板技術法在半導體硅片上制作微型電子線路。固相合成技術是當前多肽、核酸人工合成中普遍使用的方法，技術成熟且已實現自動化。二者的結合為合成高密度核酸探針及短肽列陣提供了一條快捷的途徑。

Affymetrix公司已有診斷用基因芯片成品上市，根據用途可以分為三大類，分別為基因表達芯片、基因多態(tài)性分析芯片和疾病診斷芯片，基因表達分析芯片和基因多態(tài)性分析芯片主要用于研究機構和生物制藥公司，可以用來尋找新基因、基因測序、疾病基因研究、基因制藥研究、新藥篩選等許多領域，Affymetrix公司主要生產通用寡聚核苷酸芯片；疾病診斷芯片則主要用于醫(yī)學臨床診斷，包括各種遺傳病和腫瘤等，目前Affymetrix公司生產三種商品化診斷芯片，分別為p53基因突變診斷芯片、艾滋病病毒基因基因突變診斷芯片和細胞色素P450基因突變診斷芯片。

二、微電子芯片

Nanogen開發(fā)了多位點電控陣列并含獨立可尋址檢測區(qū)域的微電子基因芯片，其基質全部以硅、鍺與基礎的半導體材料，在其上構建25-400個微鉑電極位點，各位點可由計算機獨立或組合控制。無論在芯片制造或成品芯片檢測，均可通過相似微電極的電場變化來使核酸結合，引入“電子嚴謹度”參數使芯片檢測通過靶、探針序列特征和使用者要求來控制雜交過程中的嚴格性。這種微電子基因芯片具有以下優(yōu)點：

1.電場定位過程能選擇性地轉運帶電荷DNA分子，通過每個微電極位點的電場正負、強弱變化，能準確有效地隨意調控芯片表面的核酸，既可將核酸結合在微電極位點上，也可以使核酸轉運出來。

2.通過電場變化能加快DNA雜交速率，通過導入正電場后，可以大大加快待測核酸同已知探針的結合速率，減少了雜交反應時間，同普通的“被動”雜交反應的幾小時相比，這種“主動”雜交反應僅僅幾秒鐘就可完成。另外電場變化又可有效地去除未結合游離分子，減少未結合熒光信號干擾。

3.通過電子嚴謹度可有效地控制雜交過程中的錯配度，雜交錯配的程度，對不同的要求上要給以不同的電場就可以符合不同的電子嚴謹度，這對核酸雜交嚴格度可以非常靈活地控制，這可以非常準確地進行SNP檢測。

三、微量點樣技術

目前大部分生產基因芯片的公司都是使用這一方法，采用了先進更加微量的點樣技術，可以點更加微量的探針。這種方法生產的芯片上探針不受探針分子大小種類的限制，能夠靈活機動地根據使用者的要求制作出符合目的的芯片。由于同時有生產和檢測儀器出售，使擁護能夠根據自己的需要制作相應的芯片，并且價格較低，所以近期內國內將會有一定的市場。生產這種設備的公司有很多，象美國的Genomicsolutions公司、英國的BioRobotics公司、美國的Cartesian公司和加拿大的Engineering公司等。

對于微量點樣技術生產的基因芯片來說從儀器組成上可以分為點樣儀器、雜交裝置、檢測儀器和分析儀器，點樣儀器是否先進決定芯片上的探針密度和結合牢固程度，雖然芯片的探針密度是一個很重要的指標，達到極高密度的探針陣列是許多芯片生產公司夢寐以求的目標，但是具體的點樣密度根據使用者的目的來決定，而且還要考慮到隨后的雜交和檢測過程。衡量點樣裝置有幾個比較重要的指標，如儀器整體設計、功能多樣性、芯片基質多樣性、點樣穩(wěn)定性、點樣速度、點樣密度等等。

點陣器一般采用實心或空心點樣針，點樣方式有非接觸噴點（inkjet printing）和接觸點樣（Contact printing）兩種方式。目前，有兩種非接觸噴點技術用于DNA點樣，一種是用壓電晶體將液體從孔中噴出的壓電技術（piezoelectric technology），噴滴大小一般為50-500pl；另一種為注射器螺線管技術（syringe-solenoid technology），這種技術是通過高分辨率注射器泵和微螺線管閥門有機結合起來精確控制滴液的。

檢測儀器也是一個重要的限制條件，如果檢測儀器的分辨率不高，那么即使點樣儀器制造出了很高密度的芯片也沒有用，對高密度的芯片通常使用激光共聚焦顯微鏡和高性能的冷卻CCD，二者各有利弊，須根據要求綜合衡量。

顯色和分析測定方法主要為熒光法，目前正在發(fā)展的方法有質譜法、化學發(fā)光法、光導纖維法等。以熒光法為例，當前主要的檢測手段是激光共聚焦顯微掃描技術和高性能的冷卻CCD，以便于對高密度探針陣列每個位點的熒光強度進行定量分析。因為探針與樣品完全正常配對時所產生的熒光信號強度是具有單個或兩個錯配堿基探針的5-35倍，所以對熒光信號強度精確測定是實現檢測特異性的基礎。

分析儀器從硬件上說只是一部高性能的計算機，但其中最重要的是分析軟件，如果只是進行簡單的檢測或科學實驗，待測樣品所要分析的基因很少很簡單，采用直觀的觀察就可以得出結論，但對于大量的基因分析或是臨床檢驗人員使用就需要有全面智能化的分析軟件輔助，這樣還需要考慮到軟件的升級。

四、其他技術

主要是美國NIH、Caliper公司和Orchidbio公司等，Orchidbio公司研制了一種毛細管微流泵芯片，在邊長2英寸的芯片上集成了144個微室，分別由流入孔、反應室、循環(huán)管和廢液流出孔組成，這種芯片不但可以用于基因診斷和分析，還可用于合成化學，利用芯片的微指結構，Caliper公司的芯片可以用作細胞分選器，能夠利用血細胞體積和變形性等特點可以很容易地把紅細胞和白細胞分開，NIH研制微型芯片反應器可以很快地完成一系列生化反應。

應用領域

一、科研領域

1998年底美國科學促進會將基因芯片技術列為1998年度自然科學領域十大進展之一，足見其在科學史上的意義。它以其可同時、快速、準確地分析數以千計基因組信息的本領而顯示出了巨大的威力。這些應用主要包括基因表達檢測、突變檢測、基因組多態(tài)性分析和基因文庫作圖以及雜交測序等方面。采用基因芯片檢測基因表達的改變能夠節(jié)省大量的人力物力和財力，在以前，科學家不得不重復大量的實驗來觀察多個基因的改變情況，如果采用傳統(tǒng)的方法研究細胞中的上千個基因的改變幾乎是不可想象的，因為必須提取首先提取細胞的核酸，而且要足夠多以滿足Northern雜交的需要，然后標記每一種探針，再分別進行雜交檢測。而采用基因芯片則可以使工作量成千上萬倍地減少，利用基因芯片同時檢測了酵母菌中6000個基因的功能，而斯坦福大學Patrick Brown領導的科研小組則成果地檢測了人成纖維細胞中8600個基因的表達改變�；�因芯片黑可用于基因測序，目前美國人類基因組計劃正在大力發(fā)展這一技術爭取能替代目前的自動測序，同現有的手工測序和自動測序相比，基因芯片測序能節(jié)省大量的試劑和儀器損耗。在基因表達檢測的研究上人們已比較成功地對多種生物包括擬南芥、酵母及人的基因組表達情況進行了研究。實踐證明基因芯片技術也可用于核酸突變的檢測及基因組多態(tài)性的分析，與常規(guī)測序結果一致性達到98%等的突變檢測，對人類基因組單核苷酸多態(tài)性的鑒定、作圖和分型、人線粒體基因組多態(tài)性的研究等。將生物傳感器與芯片技術相結合，通過改變探針陣列區(qū)域的電場強度已經證明可以檢測到基因的單堿基突變，通過確定重疊克隆的次序從而對酵母基因組進行作圖。雜交測序是基因芯片技術的另一重要應用。該測序技術理論上不失為一種高效可行的測序方法，但需通過大量重疊序列探針與目的分子的雜交方可推導出目的核酸分子的序列，所以需要制作大量的探針。基因芯片技術可以比較容易地合成并固定大量核酸分子，所以它的問世無疑為雜交測序提供了實踐的可能性。

二、生物制藥領域

各大藥廠和生物技術公司將會使用基因芯片發(fā)現篩選新藥等。采用基因芯片技術，可以大大加快人類基因組計劃的工作進度，例如用于基因測序、基因表達檢測和新的遺傳標志如SNP定位等，這對尋找新的功能基因、尋找新的藥物作用靶點和開發(fā)新的基因藥物具有重要意義。采用基因芯片可以進行超乎以前想象的工作量來檢測不同物種、不同組織、不同病種、不同處理條件下的基因表達改變，從而知道開發(fā)具有不同用途的的診斷試劑盒。新藥在實驗階段必須通過人體安全性實驗，就必須觀察藥物對人基因表達的影響，由于并不知道藥物對那一種基因起作用，就必須對已知所有或一定范圍內的基因表達都進行檢測，采用基因芯片可以迅速而準確地完成這一任務，美國Tularick公司曾開發(fā)出一種用于新藥，能夠顯著地降低低密度脂蛋白-一種能引起血管硬化的物質，隨后Tularick公司的科研人員采用Syntini公司的基因芯片研究了這種新藥對人體細胞基因表達的影響，發(fā)現它能顯著地改變細胞的基因表達圖譜，十分類似有又一種毒性反應，Tularick公司只好終止了這種藥物的研發(fā)，由此公司節(jié)省了大量的投資。

三、醫(yī)學診斷

1、在優(yōu)生方面，目前知道有600多種遺傳疾病與基因有關。婦女在妊娠早期用DNA芯片做基因診斷，可以避免許多遺傳疾病的發(fā)生。

2、在疾病診斷方面，由于大部分疾病與基因有關，而且往往與多基因有關，因而，利用DNA芯片可以尋找基因與疾病的相關性，從而研制出相應的藥物和提出新的治療方法。DNA芯片的高密度信息量和并行處理器的優(yōu)點不僅使多基因分析成為可能，而且保證了診斷的高效、廉價、快速和簡便。

3、應用于器官移植、組織移植、細胞移植方面的基因配型，如HLA分型。

4、病原體診斷，如細菌和病毒鑒定、耐藥基因的鑒定。

5、在環(huán)境對人體的影響方面，已知花粉過敏等人體對環(huán)境的反應都與基因有關。若對與環(huán)境污染相關的200多個基因進行全面監(jiān)測，將對生態(tài)環(huán)境控制及人類健康有重要意義。

6、在法醫(yī)學方面，DNA芯片比早先的DNA指紋鑒定更進一步，它不僅可做基因鑒定，而且可以通過DNA中包含的生命信息描繪生命體的臉型長相外貌特征。這種檢驗常用于災難事故后鑒定尸體身份以及鑒定父母和子女之間的血緣關系。

由此可見，利用DNA芯片可以快速高效地獲取空前規(guī)模的生命信息，這一特征將使DNA芯片技術成為今后科學探索和醫(yī)學診斷等諸多方面的革命性的新方法、新工具。（上海復旦張江生物醫(yī)藥有限公司 姚見兒）

西部首例基因芯片試管嬰兒西安誕生 龍鳳胎發(fā)育正常

西安唐都醫(yī)院8月16日召開新聞發(fā)布會稱，西部首例、我國第三例經基因芯片試管嬰兒助孕成功妊娠的龍鳳胎8月15日順利在西安誕生。

據新華網報道，一對男女不育癥患者夫婦，之前曾產下唐氏綜合征患兒，2011年在西安唐都醫(yī)院進行全基因組遺傳學篩查、排除染色體異常，將正常的胚胎植入母體子宮，母體懷孕38周后，經剖宮產手術順利分娩一對龍鳳胎，女嬰體重2460克，男嬰2980克，新生兒發(fā)育正常，身體健康。

唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學中心主任王曉紅說，基因芯片試管嬰兒技術是最新的第三代試管嬰兒技術，即胚胎植入前遺傳學診斷和篩查，一次性對其46個染色體進行篩查，排除染色體數目和結構異�；驇в羞z傳性疾病的胚胎，優(yōu)選出健康胚胎植入母體子宮內成功助孕。

王曉紅說，這項技術主要適用于反復試管嬰兒技術胚胎著床失敗、孕早期反復自然流產和生育過染色體異常出生缺陷患兒的患者。8月15日出生的龍鳳胎基因芯片試管嬰兒是西部首例，全國第三列，此項技術已達到國際先進水平。